Anomalii genetice in practica medicala si managementul corect si pe intelesul parintilor/ viitorilor parinti

In biologie si in medicina exista 2 axiome fundamentate care spun ca starea de sanatate si cea de boala a unei persoane au la baza o modificare genetica in genomul acelei persoane. Studiul genelor si functiile lor au devenit foarte importante in prezent pentru medicina deoarece modificarile acestor gene stau la baza majoritatii bolilor cunoscute; unele modificari genetice pot proteja impotriva anumitor boli sau pot modifica raspunsul la un anumit tratament.

60% dintr-o populatie va suferi de-a lungul vietii de o boala ce are la baza o modificare genetica .

Tratamentul genetic incepe sa fie foarte bine pus la punct, inclusiv prenatal pentru a preveni sau trata modificari genetice diagnosticate inainte de nastere.

In SUA, tara cu cele mai mari investitii in cercetare, sunt diagnosticate 25 milioane de persoane cu modificari genetice , populatia generala fiind de aproximativ 318 milioane de locuitori, deci aproximativ 7 % din populatia SUA.

– 3% din nou-nascuti sunt diagnosticati cu o modificare mendeliana (0,5 % avand un sindrom cromosomial).
– 3% din copii cu varsta intre 1-5 ani vor fi diagnosticati cu noi modificari genetice.
– 8-10 % din anomalii vor fi diagnosticate pana la varsta de 18 ani pe baza modificarilor functionale sau de dezvoltare psiho-motorie.

Marea majoritate a avorturilor spontane si majoritatea anomaliilor diagnosticate inaintea nasterii au la baza o modificare genetica. Aceste modificari genetice joaca un rol important in bolile cardiace (hipertensiunea,trombofilii/ AVC-uri), endocrinologice(diabet zaharat) ginecologice ( uter fibromatos, infertilitate, cancerele ginecologice, endometrioza), boli obstetricale ( hipertensiunea gestationala, diabetul gestational) , boli ortopedice……………….., boli neurologice (distrofia musculara Duschenne) ,boli renale(rinichi polichistici).

Persoane normale din punct de vedere clinic au frecvent modificari genetice nediagnosticate ce pot determina complicatii ale unei sarcini sau pentru viitorii copii; aceste persoane sanatoase din punct de vedere clinic sunt PURTATORI SANATOSI ai unei modificari genetice si vor deveni caz clinic/ cunoscuti numai daca apar complicatii ale unei sarcini sau daca dupa nastere copilul prezinta modificari ; in aceste cazuri vor fi investigati ambii parinti  (avorturi spontane repetate, anomalii ecografice ale fatului, nastere prematura, restrictie de crestere intrauterina, tulburari psiho-motorii , etc).

Modificarile genetice sunt mutatii la nivelul genomului, acestea fiind detectate cu un microscop special; aceste leziuni ale genomului includ pierderea sau duplicarea anumitor gene, rezultand malformatii si disfunctii ale organelor ce vor fi observate ecografic (prenatal) sau clinic( dupa nastere). O anomalie a unui individ nu e specifica/ patognomonica pentru un sindrom cromosomial anume (trebuie sa existe mai multe defecte cunoscute pentru un sindrom).

Studiile citogenetice sunt folosite in practica clinica de aproximativ 40 de ani; in 1950 s-a concluzionat faptul ca un cariotip uman este format din 46 de cromozomi si ca majoritatea sindroamelor malformative au la baza un defect numeric sau structural al acestor cromozomi:

• Normal =46 XX sau 46 XY= cariotip euploid
• Sdr Down (un cromozom in plus- 47 XY/ 47 XX)
• Sdr Turner ( 45X-lipseste un cromozom )
• Sdr Klinefelter( cromosom in plus X/ Y => 47 XXY)

Fiecare individ are 2 seturi de cromozomi (1 set de la fiecare parinte); fiecare set contine 22 de autozomi si 1 sex-cromozom ( X sau Y). Erori in timpul dezvoltarii embrionare (primele zile de la conceptie)  au ca rezultat producerea unor celule cu un numar incorect de cromozomi (ANEUPLOIDII).

Analiza cariotipului uman se face cu un microscop special si implica numarul si aspectul cromozomilor; fiecare cromozom are o anumita marime-pozitie. Defectele numerice sunt descrise ca ANEUPLOIDII, iar cele structurale pot avea drept cauza una sau mai multe modificari : deletii, inversii, insertii, translocatii. Cariotipul uman este studiat numai pentru anumite indicatii:

1. Cariotipul fatului unei gravide cu varsta peste 35 de ani
2. Cariotipul fatulului unui cuplu care au deja un copil cu cariotip anormal
3. Cariotipul fatului provenit dintr-un cuplu cunoscut cu modificari genetice (unul sau ambii parinti)
4. Cariotipul fatului care prezinta modificari/anomalii ecografice prenatale: tranlucenta nucala mare, restrictie de crestere intrauterina,etc.
5. Cariotipul unui cuplu care a suferit 2 sau mai multe avorturi spontane/ sarcini oprite in evolutie.

Foarte important de precizat este ca recomandarea analizei acestui cariotip trebuie sa o faca un MEDIC SPECIALIST GENETICIAN, oricare ar fi motivul pentru care s-a indicat aceasta analiza; foarte frecvent indicatia o face pediatrul sau ginecologul deoarece sunt primii care iau contact cu un nou-nascut, cu gravida care prezinta complicatii ale sarcinii sau un cuplu care este infertil sau a suferit deja 2 pierderi de sarcina. Indicatii catre analiza cariotipului mai pot fi din partea neurologului/psihiatrului care constata intarzieri de vorbire/ dezvoltare intelect ale copilului sau din partea medicului ortoped care va consulta copilul pentru tulburari motorii( mers modificat/ ingreunat, pozitii vicioase ale membrelor/ coloanei vertebrale).

De ce trebuie ca indicatia analizei cariotipuli sa fie facuta de genetician?

Deoarece cariotipul/ ADN-ul poate fi studiat cu aparate / metode diferite, iar UNELE POT RATA DIAGNOSTICUL daca genele prezinta rearanjamente ce nu pot fi detectate decat prin metode speciale:

• FISH (fluorescent in situ hybridization)- identificare directa a numarului cromozomilor prin colorarea specfica- analiza de rutina a cariotipului, cu diagnosticul trisomiilor comune (trisomia 21/ 13/ 18 sau aneuploidii ale cromozomilor sexuali X/Y). Acest test trebuie folosit doar ca adjuvant si pentru un diagnostic rapid in cazul in care s-au detectat anomalii fetale ecografice in cursul sarcinii.

• Chromosomal microarray (CMA)- este testul ce revolutioneaza in genetica; rezolutia acestei metode este mai buna decat a celor conventionale si nu e nevoie de culturi; pot fi detectate multe anomalii ce metodele conventionale le pot rata (duplicatii mici si microdeletii la care inca nu s-a  determinat semnificatia clinica  ; foloseste molecule pentru a vizualiza o varietate de regiuni cromozomiale simultan; ESTE ESENTIAL SA FIE VIZUALIZAT ADN-UL COMPLEMENTAR IN ACELASI TIMP; metoda este folosita mai mult in scopul cercetarii, dar in genetica poate da un diagnostic corect si ulterior un tratament adecvat.

• PCR ( polymerase chain reaction) : este folosita pentru amplificarea ADN-ului prin replicare enzimatica, pentru a detecta mutatiile, amprentele genetice, teste de paternitate si a bolilor cu transmitere genetica; poate studia doar un fragment mic de DNA( 50-10000 de perechi de baze)

• Linkage analysis- „Genetic map”: vizualizeaza pozitia markerilor genetici in comparatie cu cei cunoscuti

De ce este nevoie de consult genetic inainte de a investiga cariotipul?

Geneticianul este cel care poate oferi un ajutor profesional si va poate sfatui cum sa urmati cursul corect/ adecvat al investigatiilor si tratamentului . Acesti specialisti pot observa expresia genetica individuala (fenotipul) si o poate incadra in anumite deviatii de la normal sau le poate corela cu o eventuala transmitere familiala (verticala- de la pariti la copii).

Cine trebuie sa beneficieze de consilierea unui genetician?

– Gravida/ viitoare mama cu varsta peste 35 de ani
– Tata / viitor tata cu varsta peste 40 de ani
– Gravidele/ viitoarele mame diagnosticate cu boli cardiace, diabet zaharat insulino-dependent, fenil-cetourie , patologie tiroidiana, thalasemie, cu tratament anticonvulsivant.
– Toate gravidele cu modificari ale testelor biochimice sau ecografiilor de trimestru I (BITESTUL) sau anomalii ecografice aparute ulterior pe parcursulsarcinii (restrictii de crestere fetala, asimetrii/ anomalii ale oaselor , anomalii ale organelor fetale, etc)
– Cuplu cu fat mort intrauterin sau imediat dupa nastere (moarte fetala inexplicabila)
– Cuplurile diagnosticate cu infertilitate sau care au suferit deja 2 sau mai multe avorturi spontane/ sarcini oprite in evolutie.
– Cuplurile care au un copil cu malformatii/ anomalii diagnosticate (cardiace,faciale, osoase, motorii,  de dezoltare intelectuala,dezvoltare fizica, autism, etc)
– Persoanele care au un parinte/ frate/ sora cunoscut/ tratat de cancer (colon, prostata, ovar, san), anomalii sanguine (anemii,tulburari de coagulare), boli cardiace (defecte septale, ale vaselor, aritmii, etc), boli renale(rinichi polichistic, artera renala unica , etc), boli neurologice/ ortopedice , anomalii ale organelor genitale (hermafroditism, hipospadias); acesti pacienti trebuie indrumati catre un genetician dupa ce au fost evaluati clinic si paraclinic de catre medicul specialist respectiv( pediatru, ginecolog, cardiolog, chirurg/ oncolog, neurolog, urolog, endocrinolog, etc).

Dupa consultatia de specialitate a geneticianului vor urma teste specifice pentru a diagnostica posibilele anomalii genetice:

1. cariotip din sangele periferic al persoanei suspectate (cu/ fara o metoda speciala de diagnostic),
2. cariotip fetal din sangele matern (test panorama),
3. biopsie din vilozitatile coriale (CVS)-pentru sarcinile intre 10-12 saptamani de amenoree
4. amniocenteza – pentru sarcinile intre 15-20 saptamani de amenoree

In urma acestor investigatii se va pune un diagnostic ( exista sau nu exista modificari genetice, cu sau fara transmitere ereditara) si se vor trage concluzii in ceea ce priveste tratamentul :

–PGD/testare genetica preimplantare a embrionului obtinut print-o metoda tehnica de reproducere umana asistata– pentru acele cupluri care au deja un copil cu malformatii congenitale sau anomalii genetice deja diagnosticate si avand o componenta ereditara (mostenita de la unul din parinti); din nefericire in momentul de fata acest tratament nu este posibil in Romania deoarece nu exista aparatura necesara (nici pentru a punctiona embrionul obtinut prin fertilizare in vitro, nici pentru a analiza din punct de vedere genetic materialul obtinut ). Obiectivul acestei metode va fi acela de a alege un embrion din cei obtinuti care sa nu aiba modificarea genetica responsabila de aparitia sindromului/ malformatiilor dupa nastere.

-avort la cerere/medical daca in urma CVS-ului sau amniocentezei s-a diagnosticat o anomalie genetice incompatibila cu viata extrauterina.

-investigatii si tratamente speciale pentru acele persoane la care este dovedita componenta ereditara a unei boli (de exemplu: cancerul de san cu componenta ereditara la descendenti- mamografie anuala dupa momentul diagnosticului sau mastectomie dupa anumite legislatii).

Acest articol a fost scris de: Dr. Andrei Ioan Bogdan